Die Zwillingsforschung wurde in den zwanziger Jahren des letzten Jahrhunderts von Werner Siemens als Methode des Nachweises genetischer Einflüsse auf menschliche Krankheiten etabliert. Die aktuelle genetische Forschung wird vor allem durch die Verfügbarkeit einer Arbeitsversion der menschlichen Gensequenz und vieler Sequenzvariationen bestimmt. Trotz des Fortschritts der Molekulargenetik hat die „historische” Zwillingsmethode ihre Rolle nicht verloren. Sie nimmt – in Kombination mit Kopplungs- und Assoziationsstudien - eher an Bedeutung zu ¹. Grundlagen der Zwillingsforschung und ausgewählte Ergebnisse werden im Folgenden dargestellt ².
Bevor die Suche nach einzelnen Genen für ein klinisches Merkmal beginnt, ist eine Quantifizierung des genetischen Einflusses sinnvoll. Für den Blutdruck ist dies seit 1925 oft genug erfolgt, doch QT-Intervall oder Therapieresponse bei Antihypertensiva sind sehr aktuelle Fragestellungen. Die Heritabilität (VAR_gen) stellt den Anteil der Merkmalsvielfalt (Varianz, VAR) dar, der durch genetische Unterschiede bedingt ist, im Gegensatz zu Einflüssen familiärer (VAR_fam) und sonstiger Umweltfaktoren (VAR_umw). Berechnen lässt sich die Heritabilität durch mathematische Modellierung aus dem Vergleich der Ähnlichkeit (Kovarianz COV) von monozygoten (MZ) und dizygoten (DZ) Zwillingen. Dabei führen genetische Einflüsse zu einer größeren Ähnlichkeit der MZ (siehe Abbildung, dargestellt ist die Übereinstimmung für den systolischen Blutdruck), da sie genetisch identisch sind, während DZ nur die Hälfte der Gene teilen. Einflüsse aus der familiären Umwelt einschließlich pränataler Faktoren beeinflusst dagegen die Ähnlichkeit beider Arten von Zwillingen in gleicher Weise:

Neben der Bestimmung genetischer Einflüsse auf Einzelmerkmale lässt sich auch testen, ob die Beziehung zwischen zwei oder mehr Merkmalen durch den gemeinsamen Einfluss von Genen (genetische Korrelation) bedingt ist, für das metabolische Syndrom eine wichtige Fragestellung. Hier sind gemeinsame genetische Einflüsse auf Blutdruck, Lipide und BMI nachweisbar,

jedoch sind diese Merkmale überwiegend durch jeweils spezifische Gene beeinflusst.
Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems entwickeln sich in einem sehr komplexen Wechselspiel von genetischen Veranla-gungen und Umwelteinflüssen. Der Nachweis der Bedeutung einzelner Gene als Grundlage einer verbesserten Diagnostik, Prävention und Therapie ist schwierig, da die Effekte klein sind. Die einzelnen Polymorphismen sind somit weder notwendig noch hinreichend für z. B. eine Hypertonie.
Für humangenetische Analysen komplexer Merkmale ist somit eine Reduktion der Variabilität von Genen und Umweltfaktoren notwendig. Anders als im Tiermodell können und wollen wir aber weder genetisch homogene Stämme erzeugen, Umweltbedin-gungen standardisieren (vielleicht mit Ausnahme von Großraumbüros, siehe Dilbert) noch einzelne Gene gezielt ausschalten. Wir können aber das natürliche Experiment ‚Zwillinge’ nutzen, in dem wir die funktionelle Bedeutung natürlicher Variationen der einzelnen Gene untersuchen mittels eines Vergleichs innerhalb dizygoter Zwillingspaare. Da diese Zwillinge für die Hälfte der (nicht untersuchten) Hintergrundsgene übereinstimmen und auch die Exposition gegenüber Umweltfaktoren teilweise gleich war und ist, erreichen wir eine Reduktion des „Hintergrund-Rauschens”. Das „Signal” des einzelnen Gens wird einfacher messbar.
In Kopplungsstudien nutzt man die Tatsache, dass jeder Mensch von den Genvarianten der Eltern eine zufällige Kombination erbt. Man vergleicht die Ähnlichkeit von DZ, die für die interessierende Genregion identische elterliche Gene geerbt hat (identity by descent, IBD2) mit Paaren mit nur einem gemeinsamen (IBD1) oder keinem (IBD0) gemeinsamen elterlichen Gen. Mit steigender genetischer Übereinstimmung sollte auch das gemessene Merkmal ähnlicher werden.
In Assoziationsstudien werden einzelne Gene feiner analysiert. Bei Übereinstimmung für eine Sequenzvariante bei beiden Zwillingen (z. B. beide homozygot CCGTT/CCGTT) wird eine größere Merkmalsübereinstimmung erwartet als bei Sequenzunterschieden (homozygot CCGTT/CCGTT vs dizygot CCATT/CCGTT oder homozygot CCATT/CCATT).
Die Kandidatengene für solche Untersuchungen ergeben sich aus der Kenntnis der Physiologie der Kreislaufregulation oder auch tierexperimentellen Studien mit systematischer Mutagenese oder selektiver Züchtung für pathologische Merkmale.
Der hier dargestellte theoretische Vorteil von Zwillingsanalysen hat sich in der Praxis bewährt, in unserer Berliner Arbeitsgruppe ebenso wie in Studien in England, Skandinavien, Australien oder den USA. Gene, deren Einfluss auf den Blutdruck nachgewiesen wurden (quantitative trait loci QTL), sind z. B. die Gene für den insulin-like growth factor, beta- und gamma-subunit epithelial sodium channel, angiotensin1-receptor, beta-adrenoceptor, alpha-adducin oder BK channel beta 1-subunit.

Andreas Busjahn, Berlin